近一年来，小核酸产业迈入了新的里程碑阶段。2023年，4款小核酸药物相继上市，全球诞生31起BD，siRNA和ASO逐步成为主要交易领域。
在国际既有科研成果的基础之上，本土小核酸产业自主创新也逐渐开花结果：
技术环节方面，小核酸药物递送瓶颈取得突破，有望解决肝外靶向递送的行业痛点，释放应用潜力，化学修饰技术演进使得小核酸稳定性显著增强，靶向特异性得以提升；
适应症方面，Inclisiran作为全球首个非罕见病领域小核酸药物的成功获批，展现出小核酸从罕见病治疗迈向大病种治疗与预防的广阔前景，本土企业则基于当前尚未满足的重大需求，加速布局心脑血管、代谢与肿瘤等细分赛道；
市场化方面，国际上小核酸成药获批上市步伐加快激发了产业内玩家的参与热情，促使创新药企加快小核酸药物临床推进速度，也引导齐鲁制药、石药集团等大制药企业相继入局。
特别是今年以来的本土企业所达成的几个重磅BD，更证明了本土小核酸企业在国际上得到的认可。这些标志性事件点燃了业界和资本市场对本土小核酸产业新的热情，一时间，小核酸产业成为了行业焦点。
厚积薄发叠加创新动力，让中国小核酸制药产业在一批主要开拓者的引领下形成共振，呈现出差异化创新与突破性创新的良好态势，现代制药的第三次浪潮似乎已经喷薄欲出。
在此背景下，小核酸产业的变化将如何影响创新生物医药产业，呈现出怎样的新趋势、新格局？本土小核酸企业又将如何把握住战略发展机遇期，在激烈竞争中脱颖而出？
2024年5月8日至10日，第八届未来医疗100强大会在北京·北人亦创国际会展中心举行。
磐霖资本受邀主导大会上的RNA疗法论坛之“对于小核酸：BD里程碑”圆桌论坛，并邀请磐霖资本portfolio成员企业瑞博生物、迪纳元昇和先衍生物，就国产小核酸药物产业的新动能、新机遇展开研讨。
圆桌嘉宾及企业介绍：
李宇辉：磐霖资本创始主管合伙人
磐霖资本秉持“科技创造未来，创新引领升级”投资主题，聚焦医疗及生物科技和TO B及科技两大领域。在医疗及生物科技领域，磐霖投资针对临床未被满足的重大疾病的预防、诊断和治疗的创新药研发企业及创新医疗器械的研发企业，以及寻找生命科学和生物技术中的衍生投资机会。
观点精华：“生物医药从产业维度而言已经非常火热，现在正是值得专业VC加大力度布局的最好时机。具体到小核酸产业，对疾病靶点新的认知，以及靶向技术和递送技术等生物技术方面的不断突破，引领相关产品不断涌现。”
梁子才：瑞博生物创始人、董事长、CEO
瑞博生物成立于2007年，是一家基于小核酸（RNAi）技术，致力于开发小核酸类药物的创新型临床研发企业，是中国小核酸技术和小核酸制药的主要开拓者和领军者。
观点精华：“基于可成药靶点的多样性、递送手段的多样性和良好的安全性，小核酸产业的差异化创新空间广阔。通过全球化战略，瑞博得以吸纳更多人才，弥补单一市场的体制性短板，实现从研发公司向商业化公司的转型。”
丁宝全：迪纳元昇创始人，国家纳米科学中心研究院/博导
迪纳元昇成立于2022年，专注新型核酸自组装技术开发并以此为载体开发具有器官和细胞靶向的纳米药物，以实现多种药物形式在人体内的精准高效安全递送，目前公司正重点关注小核酸在肝以外的相关管线。
观点精华：“小核酸从产业到市场均已得到充分验证，且有望在国际上以此为突破口实现弯道超车，肝以外的递送是该领域的巨大蓝海。迪纳元昇深耕小核酸肝外递送技术的差异化，通过自研管线的推进和对外合作开发管线的拓展，提升商业竞争力。”
万金桥：成都先衍生物董事长、总经理、联合创始人
先衍生物成立于2022年7月，聚焦慢病寡聚核酸治疗，其适应症为高血脂、高血压等心脑血管疾病的药物已进入临床推进阶段，后续管线还会继续向代谢、炎症、自免等慢病领域延伸。
观点精华：“小核酸药物领域的发展提升了创新药的靶点成药空间，改变了疾病治疗的方式，以超长效的给药技术开启临床治疗探索新阶段，该领域未来应当从需求出发，寻找能够真正惠及患者的药品和治疗方式。先衍生物具备国际化视野，以合作开发的形式‘走出去’，同时吸纳海外在学术研究、疾病认知和监管体制方面的精华‘拿进来’，内外兼攻助力该领域发展的同时也提升公司的核心竞争力。”
以下为嘉宾研讨实录，有删减
李宇辉：大家好。当下对于生物医药的投资，普遍观点是感觉很“冷”，尤其创新药领域是当前的“非共识”行业。对此我的观点是，生物医药从产业维度而言已经非常“热”，旺盛需求和技术进步一同推动产业发展，现在正是值得专业VC加大力度布局的最好时机。尽管整个投资市场对生物医药不如前几年这么热情，但在座的几位创始人、产业从业人员，以及像我们一样一直坚持在生物医药投资的各个机构，仍在共同努力创造新局面。
借着今天圆桌论坛的机会，我与磐霖小核酸领域三位出色的创始人一块儿，和大家就近期备受关注的小核酸产业进行交流。我们的创始人中，梁教授深耕小核酸研究领域20余年，而梁教授长期坚持的观点“小核酸药物将引发现代制药的第三次浪潮”，近年来也成行业共识。三位作为深耕小核酸产业的专家，能否分享一下，站在这一波浪潮中小核酸领域有哪些现象和趋势值得我们关注，对我们本土整个创新生物医药产业及其生态会带来哪些机遇和挑战？
丁宝全：小核酸从产业到市场都已经被充分验证了。肝相关的疾病是当前整个小核酸里最主流的市场，国内已经可以做到与国际管线的并跑甚至一些管线的领跑；肝以外的递送则是得到充分认可的巨大蓝海市场，包括血、脑、肾等，本土小核酸药物有相当好的机会能够在国际上实现所谓的弯道超车，对科研界和产业界而言都藏着巨大的的机遇。
迪纳元昇希望做到管线的差异化，我们使用的技术方法与传统的双端/末端修饰、LNP作载体有所不同，除了采用传统化学偶联技术之外，还开发了尺寸/形状精准可控的DNA纳米载体。此外，我们在纳米载体表面多位点定量修饰靶向基团提高目标脏器的定位富集，希望通过差异化的方式找到生存空间或是突破点，进行一些肝以外的疾病适应症治疗。
万金桥：小核酸药物行业在2000年到2014年期间完成了很多基础研究工作，但是真正出现重大突破且获得大家公认的时点是2017年Inclisiran二期结果的公布，在此之后siRNA作为药品品种才真正进入快车道。自2017年至今，大家可以看到肝脏递送为主的siRNA药物如雨后春笋。其中有几个机会和趋势：
首先，小核酸药物提升了创新药的靶点成药空间。小核酸在肝脏递送技术上已经做了很多储备，但在疾病应用和成药适应症方面还有很多待探索的机会。这就是为什么包括我们在内的业界很多公司在肝脏靶点的慢病如血压、血脂以及凝血功能，甚至还有跟血糖代谢相关的管线已经进入了一期临床研究。回应梁老师所说的“第三次浪潮”，说一下我的理解：小核酸药物技术能把以前不太能做的靶点做出成药，例如我们自己的靶点ANGPTL4做单抗不太容易，但做小核酸药却有优势。
其次，小核酸药物改变了疾病治疗的方式，超长效的起效时间使得临床治疗开启新的探索阶段。例如Inclisiran在技术上可以做到6个月甚至12个月给药一次，那么相应的医疗设计应当如何调整？当然这需要在临床阶段通过大量数据探索到底最适合特定病种的治疗范式是什么。
然后，siRNA作为一类新的治疗实体，与其他药物分子类型的组合还没有像抗体和小分子药物那样得到充分验证。从业者角度而言，应当从需求出发，寻找能够真正对疾病治疗产生推动作用的药品和治疗方式。
最后，在磐霖资本的支持下，以及在梁老师这样的科学家先驱和国内小核酸企业的先驱给我们引领方向的基础上，我们希望能够在具体药物的开发上做出一点突破。
梁子才：我2017年已经离开北大，专门投入瑞博，因为我认为小核酸产业巨大的发展前景值得全职来做。过去一段时间的报道让大家对小核酸产业是否会形成像PD-1、PD-L1那样全内卷的态势产生顾虑，我个人的观点是，某几个点的内卷（如高血脂方向）现在就有，但整体产业内卷的可能性不大。原因在于小核酸差异化的空间非常大：
第一，siRNA能成药的靶点数量远超过小分子和抗体药物。仅就肝靶点而言，小分子和抗体药物能成药的只能有5、600种，但是siRNA可以成药3000种，形成了可观的差异化空间。伴随技术的发展，过去在小分子和抗体药物上走通的、风险更小的医药模式会被逐步迭代，肝内和肝外差异化的品种更可能实现弯道超车。
第二，在肝外递送的手段会比肝上递送更为多种多样，形成递送系统的差异化。
第三，小核酸优异的安全性能带来复合治疗上二维空间的差异化。小核酸的多靶设计可能带来差异化优势。
李宇辉：大家都讲得非常好。我稍微总结一下，对疾病靶点新的认知，以及靶向技术和递送技术等生物技术方面的不断突破，引领小核酸相关产品不断的涌现。除了整个产业整体的发展，另一个维度是怎么实现各企业的发展。
首先请梁教授，瑞博过去一年收获是很好的，两项关键技术专利（RIBO-GalSTARTM递送技术和RSC2.0核酸化学修饰技术平台专利）在主要法域分获授权；RBD7022的价值获得国内大制药企业齐鲁制药的认可。可以说瑞博正是第三次浪潮中的“弄潮儿”。作为国内早期入局探索并成长起来的龙头企业代表，梁教授能否与我们分享一下，您认为小核酸这一广阔赛道中能够成长起来的企业需要具备哪些要素？瑞博实现了哪些技术创新突破，在管线/产品方面做出了怎样的部署，才能够在塑造核心竞争力的同时，引领中国小核酸产业持续进击？
梁子才：有句话叫“秀才造反十年不成”，我们离“成”也还有距离，还在努力前进的过程中。以科学家身份创业建立技术公司，继而成为药物研发公司，需要的人才结构和技术储备是非常不同的。瑞博现在已经完成了从技术公司到药物研发公司的转型，未来还要通过弥补短板从研发公司向商业化阶段公司转型。在这条道路上，人才是非常重要的，有人，才能把事情做成。
李宇辉：谢谢梁教授。作为VC机构，磐霖有个观点叫“寻找科学家中的企业家”，梁教授就特别符合我们的画像。从磐霖的维度来说，对于早期的科技企业需要实现三个转变，一是技术向产品的转变，怎么样让技术形成核心产品；二是产品的产业化，这就包括BD方面的能力；三是科学家向企业家进行转化。
2021年前后，小核酸行业进入更为成熟的阶段，生成了与早期不同的标的和发展机会。我想请教丁教授，迪纳元昇专注于新型核酸自组装技术的开发，并以此为载体力争实现核酸药物、小分子药物等不同药物形式在人体内的安全、高效递送。在磐霖看来，迪纳元昇最值得关注的一点是其技术平台有潜力解决小核酸药物的肝外递送问题。能否请丁教授分享一下，迪纳元昇在递送技术和平台上做出了哪些差异化创新，有怎样的设计和思考？
丁宝全：我从博士阶段就开始攻专注DNA纳米结构纳米机器的设计制备，至今已经20多年，我的科研团队十几年前在国家纳米科学中心成立后就集中在药物递送载体的研究，我们团队是全世界做得最早也是最好的团队之一。最核心的亮点有几个：一是作为递送载体，可以精准控制尺寸、形状和三维结构，且分子量完全明确，这是目前其他载体不容易做到的；二是我们装载的小核酸或者小分子API可以做到绝对定量；另外，我们还可以控制靶头的数量和排布方式，并做到对疾病微环境响应性的释放药物。
这几点相结合使得我们可以做到肝以外的器官递送，并有效调控细胞的内化以及药物释放的过程，在此基础上有极大的肝外递送的差异化空间。
李宇辉：下面请教万博，siRNA行业逐渐出现内卷，中国的第一波公司正逐步从fast-follow趋向布局first-in-class和best-in-class的开发策略，且基于我国深度老龄化趋势之下勃发的需求，对慢性病、大病种予以越来越多的关注。先衍生物在小核酸领域陆续形成了一系列产品管线，其中进展较快的两款产品（ANGPTL4的反义核酸产品、靶向AGT的siRNA药物）面向的适应症主要聚焦心脑血管疾病。万博能否谈谈，先衍在这方面构建了怎样独特的技术壁垒，后续的管线计划还会向哪些适应症/领域延伸？
万金桥：我们的管线中公开的是ANGPTL4和AGT两个靶点。其中肝脏选择性靶向AGNPTL4的品种已经处于临床阶段，并在积极推进。这个靶点主要针对血脂问题，尤其是Tg和TRL等造成心血管残余风险的脂代谢问题，此类代谢问题目前市场上没有特别好的办法解决。对解决心血管残余风险的靶向其他靶点的小核酸药物有很多正处于临床试验阶段。
所谓的“壁垒”都是暂时的，能拿出来说的靶点都不会成为真正的壁垒。小核酸是个增量市场，不会大家最后都卷到一个方向上。ANGPTL4能够在降低Tg的同时改善血糖耐受，这点在人的功能缺失突变过程中得到了验证。虽然FIC风险比较高，但是很有潜力的靶点，在临床中真正有需求，值得新药研发工作者尝试。
即便是现在所谓比较“卷”的靶点，大家的认知也存在分歧，相关药品能否真正得到临床验证并惠及患者都需要验证。AGT是一个较“卷”的靶点，每一次公布AGT相关临床结果之后，评论的声音都不一致，说明大家对这个靶点的认知也不统一。具体到高血压这一适应症，大病种里还需要考虑人群细分、病因细分，甚至年龄细分、并发症细分。针对该靶点到底要做成多长效、什么形态的药品，才能让高血压患者获益？这都是我们在做药物分子设计、产品开发设计时需要考虑的问题。
所以“构建壁垒”是个综合工作，每个公司在递送技术、核酸修饰技术、肝外递送技术都或多或少形成了自己独特的方案和路径。先衍生物在siRNA设计与修饰、肝外递送等关键领域有自己比较独特的技术，希望这些技术真正能通过临床逐步验证。我觉得这个是作为Biotech比较重要的切入点。
李宇辉:从科研走向产业，小核酸的商业化是从业者和投资人都非常关心的重要命题。小核酸生产成本高昂，即便是相较于其他siRNA药物而言价格亲民的Inclisiran，治疗费用也高达近2万元人民币一年，很可能面临小核酸成药的商业化难题。因此，除了成药产品的直接落地，技术转移、合作开发等方式也成为企业自我造血的新路径，“如何走出优质发展？”的答案并不唯一。想问问三位，如何打造自己的商业发展路径，在小核酸产业激烈竞争中保持优势？
梁子才：Inclisiran一针在中国9900元，在国外更高，实际制造成本并没有多少，接下来随着生产规模的提高还会进一步下降。现在主要使用的固相合成仪限制了合成批量，ASO一批能生产3公斤，siRNA一批能生产1-1.5公斤，作为生产模式不一定适合乙肝、高血压等超大品种的产业化。更大规模的生产， 液相合成是一个方向。如果在座有些人对于化学合成感兴趣，可以在这个方向做一些布局。
由于瑞博小核酸药物品种推出的速度很快，所以在商业化方面，我们需要审慎定夺哪些品种对外授权，哪些品种适合瑞博自研推进。总的来说，瑞博采用“国际市场 - 国内市场，平台品种对外授权和未来自研品种开发上市双轮驱动的商业模式”。
李宇辉：对于丁博和万博而言，公司处于非常早期的阶段，但是BD的事情一定是未来会面对的事情，前面梁教授BD做得非常不错。关于这块我们有什么样的打算和计划？
丁宝全：梁博和瑞博在BD上给我们做了非常好的楷模。我们作为药物递送公司推行合作开发的战略。除了推进自己的管线，在肿瘤、代谢等适应症方面，我们已经开始和上市药企合作，由上市药企提供API，通过我们的载体进行递送。我们在源头的靶点和疾病机制方面积累不多，但是在已经研究过的靶点上能够和多家公司进行合作，利用我们的载体递送其他公司感兴趣的API。我们目前处于早期，一直在向梁老师学习，我们计划在自研管线推进到一定阶段的时候，开展 更多的BD业务。
李宇辉：万博这方面有什么打算？
万金桥：先衍生物已经在积极开展BD合作工作。
Biotech最关注的是怎么“走出去”，对我们来讲要解决两个问题：一是如何让合作伙伴通过专业和资源禀赋支持我们，把看重的、觉得有希望的药物品种的临床顺利推进；另一方面是如何给公司带来长远的资金资源支持。目前我们已经有很多实质性工作在洽谈阶段，合作企业的风险偏好不同，我们会根据每个药物品种和合作伙伴的想法，解决好上述的两个问题。
除了“走出去”，我们也积极地“拿进来”。在疾病机制研究和转化研究相关的领域，我们也在积极跟海外公司合作学习。
梁子才：刚才说瑞博BD做得很好，实际上我们还是在BD早期阶段，很多事情还在努力探索学习的过程中，非常希望能跟大家一起奋斗。
李宇辉：今天最后一个话题，关于国际化、全球化的竞争。现阶段本土小核酸企业的商业化已经取得了一定成果。从更广阔的视角来看，小核酸还被视为中国在创新药物方面形成局部优势最可能的突破口。在国际既有的丰硕科研成果之上，中国小核酸产业在我们这些开拓者的带领下开启自主创新，在技术演进、临床推进等方面成绩斐然，国际参与度日益提升国际化战略成为本土小核酸企业在长期发展中需要不断去思考的方向。
首先请教梁教授。近几年，瑞博通过国际化战略成功地带领着中国小核酸药物加速走向世界，发展卓有成效。其中，与勃林格殷格翰的20亿美元是MNC大厂对公司研发实力认可的证明，而瑞典瑞博临床中心的成立更是让瑞博在管线推进上取得了质的进步。所以，我想邀请梁教授谈谈，瑞博的国际化战略具体是如何推进的？在与MNC合作的过程中，它们对中国企业的哪些能力和特质最感兴趣？
梁子才：国际领先的人才团队是夯实瑞博国际化战略的基础。典型代表是甘黎明博士的加盟，他看到了核酸产业巨大的发展机遇，甘愿冒着一些风险从阿斯利康的全球副总裁转身加入瑞博，这对瑞博来说也是从技术公司到药物研发公司、从中国公司到国际化公司的决定性的标志性事件。
为什么要做国际化？一是人才的原因，二是市场的原因。人才方面，中国创新药产业的发展历史尚且短暂，我们需要在国际创新药产业里挖掘人才；市场方面，海外药物临床准入和科学监管方面还有很多值得学习的地方，国际化布局可以让瑞博克服这些方面的短板，有利于与和国际公司的竞争。
李宇辉：小核酸领域需要更多产业界人才的加盟。另外请教一下迪纳元昇和先衍生物，作为新一代本土小核酸企业的代表，先衍和迪纳在国际化方面有无相关规划或部署？从产业从业者的角度看，各位认为我国的小核酸制药产业与世界领先水平之间还有多大的差距？这一全球尚未完全成熟的领域中，在哪些适应症领域和技术环节，中国企业最有潜力实现突破性创新与差异化创新，从跟跑、并跑迈向局部领跑？
万金桥：作为小公司我们更关注具体的事情。小核酸研发的核心技术和以前的积累更多是在国外完成的，这方面经过瑞博等国内先行企业的带动，国内基础与海外的差距越来越小；此外，海外对临床的监管、疾病的认知还有很多值得我们学习借鉴的地方。我们的国际化更多是从项目怎么“走出去”做起来，以及把真正有价值的创新通过合作引入到国内。
丁宝全：公司在技术管线和产品方面的创新优势一定是所有国际化的前提。从这方面考虑，我们在技术层面的国际化是完全没有问题的，团队发表了最多的相关论文和专利。但作为生物技术公司的国际化，我们所处阶段还比较早，更多还是在向前辈和领军人物学习的阶段，例如全球研发中心或者国际分公司的建立。我们的CEO原来在辉瑞工作十几年，是具备国际化视野的。
李宇辉：抓住技术方面的优势，才能有效实现Biotech本身国际化的路径。
今天的论坛由于时间关系就到这里，最后请三位一句话谈谈对小核酸产业有什么样的寄予？
万金桥：我们已经看到的小核酸应用只是冰山一角，更大的价值还在水面以下，希望投资者、企业家、科学家们一起发现水面以下的巨大价值。
丁宝全：小核酸本身原来是在国际上跟跑，现在梁老师带领下可以做到并跑，未来在肝或者肝以外一定可以做到领跑。
梁子才：小核酸产业的契机已经到了，现在是大家共同努力把产业做大做强的时候，本土小核酸做到全球领先是完全可能的，大家一起努力。
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