11月24日，劲方医药宣布GFH925 (IBI351）新药上市申请（NDA）已获得国家药品监督管理局药品审评中心受理、并纳入优先审评程序，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

GFH925是国内首个递交NDA获受理、并纳入优先审评程序的KRAS G12C抑制剂；并已获两项CDE突破性疗法认定，分别用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期NSCLC患者、至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌（CRC）患者。

GFH925递交NDA获得受理并纳入优先审评，基于GFH925单药临床II期单臂注册研究(NCT05005234)结果，这项研究在标准治疗失败或不耐受的KRAS G12C突变型晚期NSCLC患者中开展；研究结果预计在今年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA 2023)公布。GFH925单药治疗晚期实体瘤I期研究结果在2023 AACR大会以口头报告形式公布：截至今年2月10日，67例NSCLC疗效可评估人群中，ORR为61.2%，DCR为92.5%；其中，600mg BID剂量组(RP2D推荐剂量) 呈现更优疗效，在30例可评估受试者中ORR为66.7%(20/30)，其中cORR为53.3%(16/30)，DCR为96.7%。

在NSCLC治疗领域，由劲方医药主导的GFH925与默克爱必妥®(西妥昔单抗，EGFR单抗)欧洲多中心一线联合疗法试验已进入II期研究，该疗法在Ib期试验中显示了良好的安全性和令人鼓舞的疗效，多例患者总体疗效评估达到部分缓解；此项研究由全球知名肺癌专家Rafael Rosell教授领衔，在数十家欧洲研究机构开展。信达目前还在国内探索IBI351(GFH925)联合疗法用于前线治疗，两项Ib期研究分别为IBI351(GFH925)联合西妥昔单抗、达伯舒®(信迪利单抗，PD-1抑制剂)治疗NSCLC。 

劲方医药首席医学官汪裕博士表示：“GFH925是劲方管线中首个迈入NDA阶段的自研产品，也是国内首个获得NDA受理并纳入优先审评的KRAS G12C抑制剂；这显示了该产品治疗晚期NSCLC的安全性和疗效、以及未来进入商业化阶段的市场前景。同时，劲方主导的GFH925联合西妥昔单抗一线治疗NSCLC试验，也在欧盟数国迅速开展，并取得了初步的疗效数据。劲方未来还将探索更多单药和联合疗法的国际临床开发，也期待信达主导的其他IBI351（GFH925）相关疗法取得积极进展。”

广东省人民医院吴一龙教授表示：“KRAS作为最早被发现的癌基因之一，曾经的‘不可成药’靶点已成为目前研发的热门方向，除Sotorasib和Adagrasib在FDA获批用于KRAS G12C 突变的晚期肺癌患者外，国内尚无相关药物获批上市。GFH925作为一种特异性共价不可逆的KRAS G12C抑制剂，单药在KRAS G12C 突变的晚期肺癌中展示出了良好的安全性和令人鼓舞的疗效。我们期待该药物递交上市申请并纳入优先审评后，能早日让更多KRAS G12C 突变的晚期肺癌患者获益。”

此外，GFH925是国内首个纳入突破性疗法治疗晚期结直肠癌的KRAS G12C抑制剂。根据今年ASCO大会最新研究结果，GFH925单药在晚期CRC后线治疗中初步显示了优秀的安全性和疗效：截至2023年2月16日，共有54例晚期结直肠癌受试者纳入分析，600mg BID剂量组中共有42例受试者接受了至少一次肿瘤评估，ORR为42.9%(18/42)，cORR为31.0%(13/42)，DCR为88.1%（37/42)。

关于KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的病理类型，约占所有肺癌的85%。KRAS突变是NSCLC中常见的驱动基因突变，绝大多数发生在肺腺癌。KRAS突变极少与EGFR、ALK等驱动基因突变同时存在，KRASG12C突变的晚期NSCLC患者通常无法从已上市的多种靶向药物中获益，治疗手段和“驱动基因阴性的NSCLC”患者类似。该人群经过一线标准治疗进展后，可选择的二线治疗方案有限且有效率低、预后差。

关于GFH925（IBI351）

RAS蛋白家族主要分为KRAS、HRAS、NRAS三种亚型。其中，KRAS是最常见的RAS蛋白亚型，近90%胰腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变；其突变发生率大于ALK、RET、TRK基因突变总和。

作为一款高效口服新分子实体化合物，GFH925通过共价不可逆修饰KRASG12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了GFH925对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。

2021年9月信达生物与劲方医药宣布达成全球独家授权协议，信达生物作为独家合作伙伴获得GFH925在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

来源：劲方医药