近日，复诺健生物科技有限公司（Virogin Biotech Limited，简称"复诺健"）首席科学家贾为国博士与首席医学官赵荣华博士，联合Howard L. Kaufman 教授与 Robert L. Martuza 教授，在《Nature Reviews：Clinical Oncology》发表题为《Beyond cold to hot: oncolytic virotherapy as the next cornerstone of immuno-oncology》的前瞻性文章（Perspective）。

 

• 《Nature Reviews Clinical Oncology》

《Nature Reviews Clinical Oncology》是临床肿瘤学领域影响因子最高的期刊之一（IF 94.6）。其 Perspective 栏目通常只邀请对某一领域具有定义能力的作者撰写，并经过严格同行评审。  

该文章旨在提出一个明确观点：肿瘤免疫治疗的天花板，不在于"松开刹车"的力度不够，而在于大多数患者体内根本缺少能够识别自身肿瘤的 T 细胞。据此，文章将下一代溶瘤病毒定义为肿瘤免疫治疗的基石性平台——能够在患者体内通过瘤内的疫苗化“从无到有”地制造肿瘤特异性 T 细胞，而非仅仅是"把冷肿瘤变热"的辅助治疗手段。

 

01

文章作者阵容强大

 

该篇文章的作者阵容强大，包括溶瘤病毒奠基者、临床开拓者，与新一代溶瘤病毒开发的实践者：

• Robert L. Martuza 教授——现代溶瘤病毒疗法的奠基人。1991 年，他在《Science》首次报道用基因工程改造的单纯疱疹病毒治疗人脑胶质瘤，开创了这一治疗模态。
• Howard L. Kaufman 教授——全球首个获 FDA 批准的溶瘤病毒 T-VEC 的领衔临床研究者，《Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs》一文作者，现任 Ankyra Therapeutics 总裁兼首席执行官。
• 贾为国博士与赵荣华博士——复诺健的首席科学家和首席医学官。按期刊的作者贡献声明，本文由贾为国博士构思、研究并撰写全文，赵荣华博士、Kaufman 教授与 Martuza 教授参与内容讨论并共同审阅修改。

 

02

溶瘤病毒正在叩开下一代免疫疗法的大门

 

过去十年的肿瘤免疫治疗，建立在一个未被言明的前提之上：患者体内已经存在能识别肿瘤的 T 细胞，治疗要做的只是解除对它们的抑制。

对此，贾为国博士表示："溶瘤病毒赛道乃至整个肿瘤免疫治疗领域用了二十年时间才把问题问对。我们过去一直在问'怎样让免疫激活的更强'，或者'怎样让肿瘤变热'。但真正的限速环节从来不在这两处——在于患者体内到底有没有能认出这个肿瘤的 T 细胞。如果没有，后面所有的努力都没有着力点。"

因为，由于长期的肿瘤免疫抑制，TST细胞池在大多数患者体内早已极度稀缺。

• 在 FDA 已批准的 11 种 ICI、覆盖 20 个晚期瘤种的汇总分析中，客观缓解率（ORR）仅约 20%。
• 在转移性黑色素瘤患者中，能识别肿瘤新抗原的 T 细胞克隆在外周血中的频率仅 0.002%–0.4%；在更广泛的转移性癌症人群中，中位频率低至万分之一以下。
• TIM-3、TIGIT、LAG-3 等一系列后续检查点靶点的三期试验相继失败，从反面印证了同一件事：叠加更多"刹车解除"，并不能提高疗效，因为本该被激活的TST 细胞不存在。

多方面的真实临床数据已经给出了答案：这个前提，只在少数患者身上成立。前提站不住，并不意味着免疫治疗没有出路——而是意味着：谁能重建这个前提，谁就掌握了下一代免疫治疗的钥匙。这正是溶瘤病毒疗法的战略价值所在——在患者体内从零创建新的肿瘤特异性 T 细胞克隆（de novo priming），直击目前所有主流治疗模态都无法系统性解决的免疫治疗顶层问题。

 

03

溶瘤病毒如何工作？从感染一个病灶，到训练一支TST军队的瘤内疫苗工厂

 

溶瘤病毒通过暴露肿瘤新抗原和疫苗化激活：从瘤内感染到 de novo 建立肿瘤特异性 T 细胞克隆

 

溶瘤病毒瘤内感染把肿瘤本身变成一座疫苗工厂。病毒在癌细胞内复制并使其破裂，同时释放该患者个性化的肿瘤全谱抗原与免疫系统最强的“天然警报信号”。随后，树突状细胞（DC）把这些肿瘤特异性抗原带到淋巴结，训练出一批全新的、能识别该肿瘤的 T 细胞。最有说服力的证据是：溶瘤病毒治疗之后，可以在患者体内检测到治疗前完全测不到的全新 T 细胞克隆。这不是"从少到多"，而是"从无到有"。这些新生成的 TST 细胞进入血液循环，追击身体其他部位的肿瘤——这就是远隔效应（abscopal effect）：感染的是一个病灶，消退的是全身的肿瘤。

 

04

"疗效落差"的解药在载荷：IL-12 与 IL-15 的协同

 

Q：机制如此自洽，临床却长期平平：全球首个获批的溶瘤病毒 T-VEC，持久缓解率不足 20%；多项 III 期试验接连失利。落差出在哪里？

A：文章给出的答案是：病毒没有输在杀伤力上，而是免疫应答被"带偏"了——免疫优势（immunodominance）让树突状细胞只顾呈递强免疫原性的病毒抗原。

 

在被溶瘤病毒感染的肿瘤里，病毒抗原与肿瘤抗原是同时释放的。病毒抗原是外来的强抗原，肿瘤抗原是自身的弱抗原。免疫系统的规矩是先招呼嗓门最大的那位客人：树突状细胞会优先把强免疫原性的病毒抗原呈递给 T 细胞，而把弱免疫原性的肿瘤抗原晾在一边。

这在机制层面解释了限制溶瘤病毒疗效的主要原因：大部分溶瘤病毒主要诱导的是抗病毒免疫，而不是抗肿瘤免疫，前者只能产生短暂的肿瘤抑制而非持久的疗效。

因此，溶瘤病毒要成功，就必须有"帮手"让树突状细胞看见肿瘤抗原——把抗病毒的免疫，转化为抗肿瘤的免疫。
文章明确指出，IL-12 与 IL-15 的协同，是目前解决这一难题最有效的载荷设计之一：

1. 二者协同刺激被病毒招募而来的 NK 细胞与抗病毒记忆 T 细胞，使其大量释放干扰素——激活树突状细胞的最强信号
2. 二者还可直接作用于树突状细胞，促其分泌自身的 IL-12 与 IL-15，形成滚雪球式的正反馈回路
3. 这些信号叠加，把树突状细胞推入"超激活"状态，使其跨过呈递门槛、开始呈递弱免疫原性的肿瘤抗原
4. 在随后的抗原交叉呈递中，IL-12 还充当激活 T 细胞的"第三信号"，把接受了弱抗原信号的 T 细胞训练成真正的肿瘤杀伤细胞

复诺健的 VG161 及其后代病毒，正是以 IL-12 与 IL-15 的协同作为载荷架构的中心逻辑。观点文章对这一设计方向的确认，意味着公司在免疫层面的载荷选择，站在了领域科学共识的方向上。

赵荣华博士表示："溶瘤病毒资产之间真正的差距，不在病毒骨架，而在载荷组合的免疫学正确性。这是我们十年前就下注的判断，今天它被写进了这个领域的前瞻性文献。"

 

05

Triple-A 框架：溶瘤病毒是唯一同时通过三道门的模态

（Availability、Activation、Admission）

 

Triple-A 门控级联与各治疗模态的匹配程度

 

文章还提出了对肿瘤免疫治疗方法的一个简洁评估框架：任何免疫疗法要持久有效，必须依次通过三道闸门：

• Availability（有没有）： 体内有没有能认出肿瘤的 T细胞；
• Activation（能不能激活）： 这些 T 细胞能否被激活；
• Admission（进不进得去）： 效应细胞能否进入肿瘤微环境。

当所有主流疗法同时被放进这个框架评估时，结论相当尖锐：Availability 是当前免疫肿瘤学中最普遍未被满足、也最少被直接针对的一道门。ICI 高度满足 Activation，却不产生新克隆；CAR-T、TCR-T 与双特异性抗体绕过了Availability，却受限于实体瘤中的准入与存活障碍；放疗、化疗、TKI 与 ADC 均只能部分满足其中一到两项。

下一代溶瘤病毒疗法，是唯一能够同时满足三道门的模态。

 

06

"一年连批"：溶瘤病毒赛道拐点已至

 

就在过去数月，溶瘤病毒赛道连续获得监管层面的确认：

• 2026 年 6 月，端粒酶特异性溶瘤腺病毒OBP-301在日本获批用于食管癌，为该适应症首个获批的溶瘤病毒。
• 2026 年 8 月，Replimune的RP1联合纳武利尤单抗在专家评审组以10：3通过的支持下，获 FDA 加速批准，用于抗 PD-1 治疗进展的晚期皮肤黑色素瘤——这是首个在 ICI 耐药人群中获批的免疫治疗。
• 溶瘤腺病毒CG0070在 BOND-003 三期试验中，于 BCG 无应答的高危非肌层浸润性膀胱癌达到75%的中心确认完全缓解率，中位缓解持续时间27.9 个月，且未出现 3 级及以上治疗相关不良事件。

此外，一项覆盖186 项试验、6,979 例患者的汇总分析显示，溶瘤病毒总体耐受性良好，常见不良事件为发热、乏力与寒战，重度事件罕见。

 

07

VG161 临床证据：下一代溶瘤病毒理念的真实写照

 

文章将复诺健的 VG161 列为"溶瘤病毒可在 ICI 已经失败的肿瘤中重启免疫应答"这一原理迄今最有说服力的临床验证之一。

 

相关数据已分别发表于《Nature》（2025，肝细胞癌）与《Gut》（2025，肝内胆管癌）：

• 在 VG161 治疗的肝细胞癌人群中，既往 ICI 暴露超过 3 个月者中位总生存17.3 个月，暴露时间较短者为 7.4 个月（P = 0.04）。
• 在 VG161 治疗后继续接受 ICI 的患者中，中位总生存20.1 个月，未接受后续治疗者为8.8 个月（P = 0.03）——提示"ICI–OV–ICI 三明治"序贯策略的可能性。
• 单细胞 RNA 测序、空间转录组与单细胞 TCR 测序证实治疗后肿瘤反应性 T 细胞克隆型显著扩增；在多灶性疾病中，未注射病灶的退缩幅度常大于注射病灶——这是系统性免疫介导控制、而非病毒局部播散的分子证据。

 

08

溶瘤病毒临床试验手册：先导期与疗效评估

 

 

OV先点火，ICI再放大；顺序错了，联合就只是"联而不合"

 

文章摆出三个证据：MASTERKEY-265 的 Ib 期先以 T-VEC单药治疗约 6 周（先导期）再引入帕博利珠单抗，ORR 达62%；同一项目的三期改为两药同时给药，与帕博利珠单抗单药相比未带来 PFS 或 OS 获益；而采用 5 周溶瘤病毒先导期的 T-VEC + 伊匹木单抗随机 II 期达到主要终点，ORR 接近翻倍（39% vs 18%）。

到目前为止，带先导期的 OV–ICI 试验接连交出阳性结果，而唯一取消先导期的随机试验（MASTERKEY-265 III 期）却宣告失败。

贾为国博士由此提出清晰的策略命名：OV-prime, ICI-amplify

 

疗效评价的尺子不对，好药也会"被死刑"

 

RP1 的注册历程把这一问题从学术讨论变成了现实的注册风险：其BLA申请先后收到两封完整回复函；FDA 的敏感性分析将 ORR 从 33.6% 下调至 15.7%；2026 年 7 月 30 日，咨询委员会一致认为RECIST 1.1不适于瘤内注射的溶瘤病毒疗效评估，并最终以10 票对 3 票认定RP1的疗效具有临床意义。

 

     RECIST 1.1

RECIST 1.1 诞生于化疗时代，以 CT/MRI 测量病灶直径、把"肿瘤缩小"等同于疗效；但免疫疗法的起效有延迟、且常先出现免疫浸润导致的"假性进展"，其真正标志性的疗效——未注射病灶的退缩与影像看不见的微转移灶控制——又恰恰落在这把尺子的测量范围之外。文章列举了多个临床实验结果分析：RECIST 1.1 定义的ORR与生存获益（OS）不相干。更可惜的是，大量的早期溶瘤病毒临床试验由于错误地使用了ORR作为疗效的尺子而被宣告失败。

 

由此得出两条对全行业适用的疗效评估原则：

• 未注射病灶的缓解率必须被单独报告并赋予更高权重——那才是溶瘤病毒原位疫苗化机制真正生效的签名；
• 缓解持续时间及其与长期生存的相关性，是比 ORR 更可靠的临床获益指标。

 

09

复诺健的战略判断

 

溶瘤病毒的竞争，正在从"谁的病毒杀伤更强"转向"谁能在正确的人群、以正确的顺序、用正确的终点，证明 de novo 免疫启动的存在"。沿着这一逻辑，溶瘤病毒的临床定位不应只按癌种划分，更应围绕“在什么阶段介入、解决什么免疫问题”展开，由此形成以下三个值得重点探索的方向：

 

围手术期设计的战略价值不在"多一个适应症"，而在它是唯一能产出组织级机制证据的试验架构：同一份手术标本中的配对活检（注射病灶、未注射病灶、正常组织），是人体内直接检验"原位疫苗化→全身抗肿瘤免疫"证据链的唯一途径——而这条链在末线肿瘤不可切除的临床试验中永远给不出来。谁能第一个拿出这份证据，谁就定义了下一代溶瘤病毒的机制标准。

文章在结尾指出：溶瘤病毒并非"碰巧具有系统性效应的局部疗法"，而是"碰巧以局部方式给药的系统性免疫重编程平台"。
"After all, OVs are not local therapies that happen to have systemic effects, they are systemic immune-reprogramming platforms that happen to be delivered locally."

复诺健也将以此框架为基础，持续推进其管线的临床开发。

 

 

 

来源：复诺健生物