导语：

今年2月，Apollomics（冠科美博）对外宣布了新的合作动向，接连引进三款first in class抗肿瘤产品，打响了2021年的“第一枪”。这里面既包含了ErbB、Wnt/β-catenin信号通路，也涉及到免疫检查点主动控制剂（ACCI），在当前火热的“后PD-1”时代，无疑都让人眼前一亮。

而去年，冠科美博更是超额完成任务，不仅拿到1.24亿美元C轮融资，其用于治疗成人复发或难治性AML治疗的重磅产品Uproleselan注射液（APL-106），也提前被CDE纳入突破性治疗品种。

对于此次引进三款first in class抗肿瘤产品的策略布局对冠科美博而言意味着什么？三款药物具体带来哪些变革？而下一步，冠科美博又将如何把产品推向市场？新药研发交流分享平台同写意近期采访了冠科美博CEO余国良，以及中国区总经理兼科研负责人施前，两位向同写意梳理冠科美博的发展逻辑。

抗肿瘤的“黄金三角”

“我本来以为要等到2021年，APL-106才会在国内被纳入突破性疗法。”余国良回应说，此前9月份，APL-106获批开展的I期和III期桥接临床研究，也比预期提前了近两个月。除了团队的执行力之外，这也与药物背后的创新机制有关。

APL-106能阻断骨髓细胞上的一种粘附分子E-选择素与血液癌细胞结合，进而阻断骨髓微环境中白血病细胞的耐药机制。形象地看，就是把肿瘤细胞从人的骨髓或组织里赶出来，再通过药物将其杀死。

图丨APL-106作用机制

简单，但聪明——这是余国良对APL-106机制的评价。“如果不是用我们的思路去钻研挖掘，很多公司可能不会发现这个药，也看不懂。”

某种程度上说，此次引进三款first in class抗肿瘤产品的策略，早在APL-106上就得到了实践。2020年1月，冠科美博从美国GlycoMimetics获得APL-106的国内开发及商业化权益。早期研究发现，APL-106与其他抗肿瘤药物联用，能很好得提高药效，增强杀伤肿瘤细胞的能力。

余国良并不看重一个药物是大分子抑或小分子，“这些都只是工具，最终目标是要让癌症患者得到有效的治疗”。因此，他给冠科美博的定位也十分明确，借助不同靶点、活性或机制的药物联用，最大程度地改善治疗效果。

“癌症属于异质性的疾病，很多因素都会造成癌症的进展和耐药。所以癌症治疗本就是场持久战，想要消除肿瘤，不能只盯着一个靶点、机制。”余国良补充说。

余国良认为，肿瘤治疗的未来是组合疗法。而这种组合，则包含了标准疗法与best in class、first in class的协同。目前，冠科美博已经储备了近10款产品，形成了抗肿瘤的“黄金三角”。

图丨冠科美博抗肿瘤产品的“黄金三角”

“标准疗法（SOC）是基础，像较为成熟的PD-1或者PD-L1抗体，冠科美博都会考虑纳入到自己的管线布局里，并且希望做到best in class。此外，我们也在探索一些非常有潜力的靶点，例如APL-101，它可靶向多种肿瘤c-Met失调通路，现在已经在15个国家和地区开展II期临床试验，并启动了和K药、奥西替尼等重磅肿瘤药的联用。”余国良进一步比喻道，“通过这一黄金三角，希望编织一个联合治疗的密网，将危害人类健康的肿瘤一网打尽。”

透过这一“黄金三角”，冠科美博希望能桥连东西方创新，把中国的资源和创新带向全球，成为抗肿瘤新药开发的全球领导者，最终实现攻克癌症的目标。

“新式武器”入场

余国良把创新药的发展一分为二，而当下的中国，正在经历从技术创新到科学创新的变革。

值得注意的是，技术创新，也就是通常说的fast follow，主要针对在科学上已经被验证或者成功的靶点，通过技术水平的提高或者创新以实现药物开发。“问题是，太多fast follow可能会导致赛道过于拥挤，投资回报率下降。”余国良担心，中国新药如果没有门槛和差异化，产品必然同质化。

除商业价值的考量，转向具有全球原创性或差异化的产品的必要性，也可以在需求端找到支撑。以APL-106开发的方向为例，复发或难治性AML因其自身特性难以达到完全缓解，并发症多，生存期短，患者亟需新的区别于现有疗法的治疗方案。
 

First in class，就提供了这样的“新式武器”。但以技术层面看，全球首创药物开发的难点之一在于找对靶点，这需要强大的基础科研能力。因此，中外联合推进项目，无疑增加创新落地的可能。

“学术界和工业界应该更加专注于自己的擅长领域，从科学到药物上市是一场接力赛，做好分工合作是提高效率和成功率的关键。”余国良建议说。此次引进的三款first in class产品，将极大地扩充冠科美博的“弹药库”，进一步加强“黄金三角”的协同效应，从而探索更多的攻克肿瘤的疗法。

其中，EO1001 （APL-122）作为口服不可逆的广谱ErbB小分子抑制剂，可靶向ErbB受体1（EGFR）、2（HER2）、4（HER4），用于治疗脑胶质瘤和其他实体肿瘤脑转移。

“失调的ErbB信号传导与包括胶质母细胞瘤（GBM）在内的实体瘤的发展有关，其中约45%具有EGFR扩增和/或突变。”冠科美博中国区总经理兼科研负责人施前介绍，“不幸的是，由于现有已上市的ErbB小分子抑制剂的中枢神经系统渗透性差，导致在临床环境中并未显示出对GBM及肺癌脑转移的显著抗肿瘤活性。”

此前，施前在中美冠科工作逾7年，曾担任太仓公司总经理、肿瘤学副总裁，领导体外和体内肿瘤药理学和PDX团队。而通过APL-122的临床前研究，施前看到了这个产品优异的血脑屏障穿透性，这将有可能成为治疗脑胶质瘤及肺癌脑转移的一类新药。

比APL-122进展更快的Tegavivint（APL-121），正在硬纤维瘤病人中进行1/2a期临床试验，安全性良好。根据既往资料，Wnt/β-catenin信号通路在多种肿瘤中异常激活，而APL-121具有独特的机制，它通过抑制细胞核内的TBL1特异性抑制该通路，这让其有比其他β-catenin抑制剂更好的专一性和更小的毒性，具有广阔的临床前景。

而说到应用层面，主动免疫检查点控制剂（ACCI）重组疫苗TYG-100（APL-810）背后的专利技术想象空间要大得多。该技术创造性的将三个不同的机制整合到同一个分子中，包括靶向抗原（如G17）、靶向传递抗原到抗原呈递细胞（如DC和B细胞）以及CpG特异激活TLR9。

“这三个机制的有机结合，能同时激活抗原特异的T细胞反应和B细胞反应，使机体的免疫系统充分调动来杀伤肿瘤。当这一平台系统在临床得到验证后，我们能很容易的替换抗原靶标，比方说替换为Her2来针对乳腺癌，替换成EGFR来针对肺癌等。”施前解释说，这将有助于扩大覆盖的适应症，使更多的肿瘤患者受益。

APOLLO的新征程

2019年，冠科美博开启APL-101（c-Met抑制剂）与APL-501（PD-1单抗）的联合用药试验，并以Apollo trial（阿波罗试验）命名。

余国良解释说，在希腊神话中，阿波罗是“治愈之神”。而癌症不分国界，“我们应该充分发挥中美两国的科学技术和临床资源的长处”，推动国际同行在联合治疗上的合作。

“我们会沿袭APL-101项目获得的全球临床试验经验，在全球多个国家开展APL-122的临床I期单药及后期单药和联合用药的试验。”施前透露，这一产品既可能与冠科美博的管线产品，如C-Met、PD-1、Uproleselan有很好的联合效性，又具备与肿瘤SOC联合的潜力。

而对于APL-810的临床前研究工作及IND，冠科美博也在如期进行，首先计划进行消化道肿瘤的适应症研究。“中国是消化道肿瘤高发地区之一，APL-810的临床开发，将给中国的肿瘤患者，尤其是胰腺癌患者带来新的希望。作为全新的肿瘤免疫治疗方案，APL-810也可能会和公司管线中的多个靶向药物以及标准治疗产生联合效应。”施前补充解释说。

另外，APL-121也将被纳入阿波罗试验里，计划在中国开展临床I期的PK和安全性试验、临床II期在肺癌、AML和骨肉瘤等肿瘤中的联合治疗。

经过前几年的资本涌入，余国良原本预测，2020年底国内生物技术行业迎来一段冷静期。但受到COVID-19疫情的影响，他认为“这一天的到来可能还要往后延迟两三年”。“现在看，整个行业还是会继续处在一个快速向上的发展阶段，这也是每个公司寻找‘差异化’的时机。”余国良最后说，只有真正找到自己的独特优势，才能最终推动产品上市，持续为癌症患者带来价值。