磐霖Insight
2022/09/15
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干细胞治疗时代 挖掘能造福患者的创新型药物研发企业

导语

随着相关理论和技术的成熟,以干细胞疗法(Stem Cells Therapy)为代表的再生医学已经成为一种全新且有想象力的治疗方式,适用于那些治疗选择有限或尚无其他更有治疗方式的患者。近年来,基于干细胞的新型疗法和个性化药物的研发活动持续增加,在多个疾病领域崭露头角。

 

从上世纪就开始的干细胞疗法,跟小核酸技术一样,两者都是带着光环出生承载着无限希望,中间经历了起起伏伏,到现在也取得了一系列的临床突破。目前,小核酸技术已经步入到了开花结果的阶段,大有引领继小分子和抗体药物后的第三次现代制药浪潮之势。磐霖资本在早期挖掘支持的瑞博生物正是该领域中的代表,并一路成长为中国小核酸龙头。

 

同样地,干细胞疗法也早已从理念构建步入了临床应用阶段(from Idea to Clinical Practice),经过科学家们几十年的辛苦探索,干细胞疗法的研究目前已经用于治疗脑卒中、帕金森氏病、心肌梗塞、糖尿病等多种疾病,其中不乏亮眼的早期临床结果。

 

大量的临床需求掀起了全球范围内的干细胞新药研发活动,推动了干细胞行业的发展。在此过程中,磐霖生物医药投研团队则从远未被满足的需求出发,寻找干细胞疗法技术相对成熟或具备技术落地可行性的细分领域加以布局。基于对技术和需求层面的认知,目前,我们在糖尿病领域,挖掘并领投了某干细胞定向分化再生胰岛研发企业,看好其自研的再生胰岛制备技术平台以治愈脆性1型糖尿病患者。

 

沿着这样的思路,我们在帕金森等适应症的临床需求中也看到诸多技术突破和潜在的机会。

 

接下来,磐霖生物医药投研团队将以帕金森病症为例,分析干细胞疗法对于该类疾病的治疗潜力,以及该领域相关药物开发的难点,探寻并挖掘能造福患者的早期药物研发企业的机会。

 

【正文】

 

关于干细胞和干细胞疗法

 

干细胞是一类具有自我复制能力及分化潜能的细胞,主要来源于脐带血、骨髓、外周血、胚胎等,在适合的条件下可以产生人体内各系统所需要的各类细胞、组织、器官等,医学界称为"万用细胞"。

 

干细胞疗法是利用干细胞或其衍生物来促进病变、功能障碍或受损组织的修复。临床上通过提取干细胞或体细胞,在适当的条件下进行培养、扩增和诱导分化成需要的细胞类型、组织或类器官,例如心肌细胞、血细胞、神经细胞或胰岛等,然后回输到患者体内,以修复受损的细胞或组织,达到恢复受损器官或组织正常功能的目的,从而使患者的病症得到改善。

 

由于干细胞在自身免疫性疾病、中枢神经损伤、心血管疾病等方面有巨大作用,目前治疗糖尿病、脑卒中、帕金森、囊性纤维化、多发性硬化症等的干细胞药物已经进入临床研究阶段

 

在糖尿病领域,干细胞可分化出再生胰岛,在早期临床已表现出治愈糖尿病的潜力,其在临床上的应用代表着当下干细胞领域的一大方向。我们在该领域挖掘并领投了一家干细胞定向分化再生胰岛的研发企业,其自研的新型内胚层干细胞系技术平台可有效制备再生胰岛,解决糖尿病领域未被满足的临床需求,最终治愈脆性1型或严重2型的糖尿病患者。

 

在帕金森病领域,干细胞疗法同样已表现出功能性治愈的潜力。

 

 

关于帕金森病(Parkinson′s disease,PD)

 

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病,主要由黑质多巴胺能神经元进行性退变引起。主要症状表现为非运动症状(睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知精神障碍)和运动症状(震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍)两大类型。

 

全球范围内,PD 患者约有600万,发病率还呈明显上升趋势。而中国现有PD患者达 270 万, 每年新增人群约10 万,由此可见,PD患者数量庞大,临床需求巨大。

 

接下来简要从发病机制、治疗手段、成药难点等维度加以剖析干细胞疗法对于该种疾病的价值。

 

发病机制

PD的发病机制复杂,存在多个致病因素,目前尚无法清晰阐释发病机理,总体来看,诸多因素综合作用导致多巴胺能神经元的进行性退变:

 

氧化应激,活性氧的过度产生会导致氧化应激,氧化应激通过自由基损伤神经元,且较易影响黑质多巴胺能神经元;

 

线粒体功能障碍,在PD进展过程中,线粒体呼吸链复合物Ⅰ的降低在多巴胺能神经元的丧失中起关键作用;

 

蛋白过度表达和聚集,在PD患者中,可溶性 α -Syn 单体最初形成低聚物,然后逐渐结合成小的原纤维,最终形成大的且不溶性的 α-Syn 纤维,造成神经毒性;

 

Ca2+稳态受损,多巴胺能神经元的活动受到 Ca2+载体的调节和 Ca2+ 稳态影响,对 Ca2+信号工具的破坏会引起过量Ca2+内流,进而导致多巴胺能神经元退化;

 

 

目前治疗手段

 

此前,对于PD的治疗主要是改善疾病症状,依靠左旋多巴、多巴胺能受体激动剂等。但现有药物仅能改善疾病症状,并不能终止或逆转疾病进程。随着技术的推进,以干细胞疗法 (直接补充多巴胺能神经前体细胞)和基因治疗 (病变部位原位再生神经元)则成为了新的治疗方向。

 

具体而言,对于PD,干细胞疗法随着技术的发展依次经历了胚胎神经细胞、人胚干细胞(ESC)和诱导多能干细胞(iPSC)的发展历程,具体见下:

制图:磐霖资本

制图:磐霖资本

制图:磐霖资本

 

在基因治疗领域,从递送物质的角度,又可分为神经营养因子、转分化因子等策略。

制图:磐霖资本

 

 

对比两种疗法,我们看到,干细胞疗法从1987年第一次给药以来,已经在人体做了多次尝试,不乏成功的案例;而基因治疗还处于早期临床的阶段,风险尚未完全释放。作为新兴的疗法,虽然二者的风险均较高,但干细胞疗法已得到一定程度的验证。更进一步的是,在干细胞疗法中,当前产业界采用了相似的技术路径——iPSC分化DAP细胞,麻省总医院也在单例患者上初步验证了该策略,但此种策略的成瘤风险、移植细胞的存活、长期的安全性需在更多的受试者进行验证。

 

在干细胞疗法赛道中,中国也诞生了多家干细胞治疗神经退行性疾病的公司(在此不一一列举),大多数公司采用了iPSC的技术路线。

 

 

 

PD成药难点

 

PD药物的开发已经有数十年的历史,但始终未有治愈疾病的药物面世。PD的药物研发面临着致病机理不明确、动物模型不成熟等问题,同时,血脑屏障提升了小分子、大分子药物的递送难度,中枢神经系统也对药物的安全性提出更高的要求。这些都是该领域的难点。

 

磐霖认为,PD领域的未满足临床需求是明确的。由于PD致病机理复杂,厘清其致病机理需要较长的时间,短期内出现从根本上解决PD的疗法的可能性较小。但从当下全球范围内的研发看,我们看到了治“标”的疗法已经出现(恢复缺失的神经元),并具有逆转疾病进程的潜力 ,干细胞疗法已经在过去多次的人体试验中得到了初步的验证,是当下治疗PD新的突破所在,也是一个可以关注的赛道。

 

投资关注要点和企业突围机会

 

因此,面对干细胞治疗PD赛道内的诸多公司,需从多个维度进行综合的评判。磐霖认为:

具备较强NHP造模能力以及在此基础上取得的扎实数据将是一个加分项;

具备深厚的神经干细胞研究经验和丰富产业经验(分化工艺等)的团队将更有优势;

具备广泛的临床资源和执行能力的团队将更有机会脱颖而出。