全球溶瘤病毒研发领域的领跑者——复诺健生物科技有限公司（以下简称“复诺健”），是一家由海外华人团队于2015年创立的生物原研药研发企业。

复诺健的第二代溶瘤病毒产品，依托其特有的转录翻译双重调控TTDR病毒骨架，并结合其独创的Synerlytic™技术平台，通过表达多个协同性免疫调控因子，显著提高病毒溶瘤活性并大幅改善肿瘤微环境，从而有效地激活抗肿瘤免疫。

今年，复诺健达成了多个里程碑，包括完成D1、D2轮融资、顺利举行全球研发生产中心以及合资公司的mRNA疫苗产业化基地的开工仪式等。

近日，医麦客《峰客访谈》专访了复诺健联合创始人兼首席科学家贾为国博士，邀请贾为国博士就复诺健的未来规划、第二代溶瘤病毒平台的特色、溶瘤病毒领域的突破方向等话题做了深度解读。

以下是访谈内容精华：

复诺健的现在与未来

Q：复诺健在不久前完成了上亿美元的新一轮融资，这一轮融资将投入到哪些方面？
贾为国：这一轮融资的主要目是将我们的第二代溶瘤病毒推进临床，现在管线中已有五六个产品。第二个目的是用于上海南翔复诺健全球研发生产中心的建设，我们在南翔已经有了20亩地，现在已经破土动工，GMP级的中试车间正在形成。第三个目的是用于mRNA技术平台的建立和持续投入。另外我们的合资公司的mRNA疫苗产业化基地也已经开工。

溶瘤病毒的革新：以生物靶点为基础，实现精准治疗

Q：复诺健管线中的溶瘤病毒产品进展如何？根据公开媒体报道，迭代的溶瘤病毒产品非常具有革命性，复诺健对它的新的优化和改造主要在哪里？

贾为国：我们的第一代溶瘤病毒产品VG161现在已经处于临床阶段了，目前同时在中国和澳大利亚都在进行1期临床，并且已经接近尾声，很快会进入美国和中国的2期临床。VG161的特点和主流的溶瘤病毒一样，属于一种弱化的病毒，通过去除某些基因避免病毒在正常组织中的复制，但这一代价是病毒本身的溶瘤活性也会降低，杀伤肿瘤的能力至少降低了10倍以上。不过，现在进入临床研究的溶瘤病毒产品主要都属于这一类，因为安全性问题尚未解决。

复诺健公司管线（图片来源：复诺健）

这个问题也是复诺健过去这些年一直在努力解决的，就是要在保证安全性的情况下提高溶瘤病毒的溶瘤活性。因此，复诺健基于转录翻译双重调控（TTDR）骨架的下一代溶瘤病毒产品，不是把病毒的基因去掉，而是通过调节病毒基因的表达（即仅仅在肿瘤细胞中表达，在正常细胞不表达），从而使其在肿瘤细胞中比野生病毒更强，同时不影响正常细胞；一方面增加了安全性，另外一方面极大的提高了溶瘤活性。

而为什么说复诺健新一代溶瘤病毒具有革命性呢？

首先这是一个完全不弱化的溶瘤病毒，不仅如此，而且通过调控手段达到了肿瘤选择性地强化；其次，它是以生物靶点为基础、精准的溶瘤病毒治疗，目前大多数溶瘤病毒产品是无法根据生物靶点对不同的肿瘤在治疗时加以选择的，而TTDR平台可以做到这一点，通过肿瘤特异的一些生物靶点来特异地调控病毒的复制活性，使其在某一类肿瘤中的复制活性特别高。对于溶瘤病毒来说，这也是目前全球唯一的能够以生物靶点为导向的精准治疗。这也是复诺健未来的发展方向，我们会讲究精准，讲究要有生物靶点，对疗效要有一定的预测性。

产业化阶段，溶瘤病毒需要突破的三大困境

Q：刚刚谈到公司已经在南翔启动全球研发生产中心，建立了GMP级的中试车间。对于溶瘤病毒而言，进入产业化的阶段会有哪一些可以去突破的地方？

贾为国：如何提高产量，提高效率是可以去突破的一个方向。例如我们的TTDR骨架相比过去弱化的骨架，病毒的产率要高10倍，同时有效给药剂量也大幅下降，相比于使用T-VEC骨架所需的剂量，假设为10^7，使用TTDR骨架只需要10^4就会有效。因此，一方面用药剂量可以大大降低，另一方面产率又提高了10倍。这两个因素的结合可以让未来的临床药物成本大大降低。

对于CMC来说还有一个问题是，单纯疱疹或者痘病毒的体积都比较大，直径都在200纳米左右，到了最后的除菌步骤，其他较小的病毒通常需要通过0.22微米的膜来除菌，但是上述较大的溶瘤病毒都过不了这个膜，所以现在的大部分溶瘤单纯疱疹或者痘病毒都是不过膜的。为了达到产品最终的无菌要求，那就只能在生产过程加以控制，因此对生产场地环境的要求就非常高。

复诺健在去年已经解决了这个问题，我们能够通过0.22微米的膜来除菌，在普通的GMP生产环境条件下就能够达到监管要求的无菌水平。从而大大降低了生产成本，这是CMC的第二个问题。

第三个问题是怎么样从细胞中获得病毒。常规操作通常是先破碎细胞来释放病毒，但是问题在于破碎细胞的时候，细胞的蛋白和DNA也被同时释放而混入病毒产物，导致最后纯化步骤的难度大大提升。而现在药监部门在终产品中对宿主细胞蛋白和DNA含量的限制要求越来越高了。复诺健两年前开发了一个新技术，在相同产毒效率的前提下，大大降低了宿主细胞的污染。

总的来说，我们在上面有三点有很大的突破，第一点就是产率提高，用药剂量降低，第二我们可以通过0.22微米的膜来除菌，第三用全新的技术来获得病毒。因此，我们在降低生产和未来药物成本大大降低的前提下，产品的质量有了大幅的提高。

静脉给药还是溶瘤病毒的局限吗？

Q：溶瘤病毒的给药方式一直是一个受关注的话题，一般采用局部/瘤内注射，静脉给药在当前是比较有局限性的。复诺健新一代的溶瘤病毒是否能够突破这个局限？

贾为国：溶瘤病毒静脉给药在剂量不是特别高的时候，应该是比较安全的，不过目前还没有足够的临床数据。许多肿瘤无法进行瘤内给药，所以静脉注射也是大家比较看好的给药方式。我们第二代溶瘤病毒的溶瘤活性非常强，因此可以用来做静脉注射，并且已经在临床前研究中获得了非常漂亮的数据。

静脉注射目前主要面临着两大挑战，第一个问题是稀释效应，即当病毒进入血液后会被血液大量稀释，稀释后的病毒是不是还足够强，到达肿瘤部位的病毒能否足够的复制以产生效果。第二个问题是溶瘤病毒在血液里面会碰到大量的免疫因子，产生阻尼作用。复诺健第二代溶瘤病毒的效率很高，即使只有极低量的病毒到达肿瘤还是能够有效地复制起来。现在已经有很好的数据能够证明，第二代溶瘤病毒注射一次后就能消除整个肿瘤，我们已经在原位肝癌的临床前研究中看到了很好的效果。 

但是溶瘤病毒静脉给药的最大风险仍然是潜在的毒性问题。血液中的免疫因子与溶瘤病毒结合的时候，不仅仅会把病毒变成无效，还可能引起细胞因子风暴等免疫相关问题。特别是单纯疱疹病毒等类似的免疫原性强的病毒，这些潜在的风险需要在临床实践中小心地观察、解决。

mRNA技术，赋予复诺健更多可能

Q：复诺健在溶瘤病毒领域已经是第一梯队了，现在开始布局mRNA的目的和基础是什么？

贾为国：复诺健和中国生物集团在2019年合资创办了中生复诺健合资公司公司，作为中国生产疫苗的国家队，中生集团将开发mRNA疫苗作为战略方向，复诺健团队光荣地承担了中生集团开发mRNA新冠疫苗的任务。

中生集团把开发mRNA疫苗平台的任务放在中生复诺健的一个原因是复诺健在分子生物学方面有很好的基础。在研发TTDR平台技术时，对mRNA的调控和蛋白翻译做过详细的研究，所以我们对mRNA的结构及其生物学特性很了解。

还有一个原因是复诺健对免疫系统非常熟悉。要使mRNA表达出有效的蛋白，能够激发有效的免疫反应，需要对免疫学有充分的理解。复诺健团队在开发溶瘤病毒时，对肿瘤的免疫学有充分的研究，同时肿瘤疫苗本身就是复诺健管线中的一个平台，不过目前还未对外公开。

最后mRNA的递送系统也非常关键，也是mRNA药物的一个主要的瓶颈。我们已经得天独厚的与全球领先的递送系统公司进行了一些合作，通过引进这些最前沿的技术来开发我们未来的其他技术。

这些都是我们布局mRNA的基础，接下来从目的来看，我们做mRNA疫苗不仅仅是因为新冠，也因为我们觉得肿瘤疫苗和溶瘤病毒两者可以配合。现在对肿瘤疫苗的研究已经有几十年的历史了，很多人一直在做，但是还没有上市的产品。这是因为肿瘤疫苗的抗原免疫原性非常低，远远低于病毒，可能几千倍不止，因此在肿瘤疫苗上要做的好，必须要有其他的方法去增强。

而通过肿瘤疫苗联合溶瘤病毒的协同免疫策略，可以起到相辅相成的作用，大大增强抗肿瘤效果，所以我觉得这是一个很有希望的一个方向，也是我们复诺健会开发的一个方向。

来源：医麦客《峰客访谈》