在众多前沿疗法中，细胞和基因疗法因具有“一次治愈”多种疾病的潜力，已成为新药研发领域的新浪潮。刚刚过去的2022年更是细胞和基因疗法迎来爆发的一年。根据公开资料，共有8款细胞和基因疗法迎来全球首批，为许多原本无药可治或现有疗法难以攻克的疾病带来了全新的治疗方案。目前，一些中国创新药公司也正在投身这一领域，以期通过它们的技术和产品给患者带来新的治疗选择，至善唯新就是其中之一。

至善唯新成立于2018年，专注于开发重组腺相关病毒载体（rAAV）基因治疗原创新药，用于治疗血液、中枢神经系统、代谢系统等疾病领域。成立以来，至善唯新已先后完成多轮融资，其中包括数亿元的A轮融资和近期刚完成的逾2亿元A+轮融资，投资方包括正心谷资本、国投创业、晨兴集团、磐霖资本、德联资本、君实生物、磊梅瑞斯、安信国生基金、四川省人才基金等。

当前，rAAV基因疗法的开发主要面临挑战有哪些？至善唯新的技术和产品有何独特之处？在接下来的10年，基因疗法领域又有望迎来哪些变革性疗法？

日前，药明康德内容团队专访了至善唯新创始人董飚教授。董飚教授从事rAAV研究十余年，在基因疗法药物设计与规模化生产方面拥有丰富的研究经验。

药明康德内容团队：在至善唯新所致力的血液系统等疾病领域，当前治疗方式或临床解决方案还面临哪些关键挑战？

董飚教授：对于基因疗法治疗血液系统等疾病，我认为挑战主要有三个方面。首先是长期有效性。大家对基因疗法寄予的希望是实现“一次治疗、长期有效”，但对于基因疗法治疗A型和B型血友病等疾病的有效性到底能维持多长，我们尚无最后确定的数据。目前B型血友病的基因治疗有11年的有效性数据，A型血友病是5年。同时，用rAAV基因疗法治疗部分遗传病达到更长、更好的治疗效果可能需要二次注射，但经过治疗的患者群体已有这个载体的抗体，如何对这类患者进行二次治疗依然面临挑战。此外，二次治疗是否能实现预期的效果也存在不确定性。

其次是长期安全性。rAAV是目前认为体内治疗最安全的病毒类载体，但任何涉及到使用DNA的药物都存在一定的安全性风险，因为递送至细胞核后可能发生与染色体的整合。rAAV是一种单链DNA病毒，在体内会自身环化发挥基因治疗的作用。虽然 99%以上的AAV都不会整合到靶细胞的基因组，但仍然有极少量的DNA可能整合到染色体上，整合就意味着有安全性隐患。因此，我们还需要更长的时间来观察rAAV基因疗法的长期安全性。

第三是生产方面，如何在提高有效性的同时通过规模化生产提高rAAV基因疗法对患者的可及性，也是行业亟待解决的问题。

药明康德内容团队：至善唯新开发的新技术和产品管线有助于解决这些挑战吗？它与现有方法有何区别？要实现其全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？

董飚教授：目前我们进入临床研究的基因治疗产品主要针对血友病A和血友病B。这里我将以血友病A为例分享我们差异化的地方。血友病A是由于缺乏凝血因子VIII而导致的一种罕见遗传性出血性疾病，以反复出血及其相关并发症为主要临床表现。针对血友病A的基因治疗，目前行业通常用的是一个迷你版的B结构域缺失的凝血因子8（BDD-FVIII）基因，加上启动子，然后通过AAV病毒载体递送到细胞内进行治疗。目前AAV只能容纳5.0 kb左右的外源DNA片段，在这个容量下虽然可以包装一些能有效治疗的rAAV载体，但很多载体还是半包装的状态。

在至善唯新，我们的一个差异化之处是在rAAV的包装容量内，提高包装的完整性。因为BDD-FVIII本就非常大，再加上两边的末端反向重复序列（ITR），剩下的空间就非常小。而我们通过启动子改造，获得更小、更高效的肝脏特异启动子，可改善AAV包装的完整性，进而提高产品的有效性。同时，我们还对血友病A的基因进行了改造。目前用的血友病A基因都是野生型，我们通过对其基因上的4个氨基酸进行改造，可以进一步提高它的活力。此外，我们还希望后面用自己的痘腺病毒体系来生产，通过规模化的方法提高rAAV基因疗法的可及性。

对于rAAV基因疗法，我觉得挑战主要是长期有效性，尤其对于血友病A患者的治疗。导致血友病A的凝血因子VIII是在内皮细胞中表达的一种凝血因子，所以我们通过rAAV基因疗法在肝脏中生产凝血因子VIII是一个异位表达。从已有的临床试验数据来看，在第一年治疗时，异位表达的凝血因子VIII水平还比较高。但到第二年、第三年，凝血因子VIII的水平会显著下降。对于血友病A的治疗，大家现在的目标是希望患者体内的凝血因子VIII的活性达到15%左右，这意味着血友病A患者几乎可以和正常人一样生活。所以，如何能让患者体内的凝血因子VIII一直保持在比较高的水平，仍然是一个关键的挑战。

药明康德内容团队：您为什么会选择在rAAV基因疗法领域创业？创业以来，您和团队遇到的最大挑战是什么？您和团队计划如何解决？

董飚教授：这个还要从2008年说起。那年，我遇到了一个在费城儿童医院研究AAV基因疗法的机遇，在那里的工作激发了我对基因疗法的兴趣。也正是在那一年，费城儿童医院开展的用rAAV基因疗法治疗先天性黑蒙的临床试验取得了成功，这让我对基因疗法的未来更加充满了信心。

而最终选择在基因疗法领域创业，主要还是基于以下两方面的原因：一是罕见病患者巨大的未满足治疗需求，罕见病的种类大概有7000多种，而其中的许多至今仍无有效的治疗药物，患者的需求非常大；二是rAAV是目前公认的比较安全的病毒载体，它的有效性、靶向性都非常好，所以非常适合用于开发基因疗法，而rAAV基因疗法的特点也决定了它们有望给罕见病患者的治疗打开一片新天地。

创业以来，公司确实遇到过不少挑战。内部挑战方面主要是人才，团队计划通过内部培养和外部引进两种方式来解决。外部挑战方面主要是资金。在资金有限的情况下，我们会对内部的产品管线进行综合评估，总体策略是以临床需求为导向，开发出真正能让患者获益的优质创新药物。

药明康德内容团队：展望未来几年，预期至善唯新在研发管线方面会迎来哪些里程碑进展？

董飚教授：目前，在遗传病产品管线方面，我们开发的治疗血友病B和血友病A的药物均已进入临床研究阶段，其中针对血友病B的候选药已经正式进入临床。在后天获得性疾病领域，公司目前的在临床前研究集中在心肺神经系统和衰老相关的疾病领域，并完成了一些概念验证（PoC）工作。未来三年，公司的血友病B药物有望进入申报上市阶段，血友病A药物有望进入3期临床试验。在衰老相关的疾病领域，公司会有一些潜在“first-in-class”候选药物进入临床研究。

药明康德内容团队：您如何看待当前中国的创新药发展环境？您对未来几年的预判是什么？

董飚教授：过去这些年，中国的创新药行业确实取得了长足进步，但我们必须承认这个行业的发展还不是很成熟，依然有许多要完善的地方。目前，行业正在经历调整周期，但我认为这是行业发展的必经阶段。只有经过调整，优胜劣汰，这个行业才能良性、持续地发展。在我看来，中国的创新药行业如果想更上一层楼，当前还需从以下几方面努力：一是要持续关注并加大在基础研究领域的投入，解决底层的科学性问题；二是需要资本的长期支持，创新药研发的周期长，风险大，没有足够的资金支持，很多科研成果难以转化为造福病患的良药；三是需要有配套的政策支持。

展望未来，我对中国的创新药发展环境还是很看好的。我认为资本对创新药的投资热情肯定会恢复，但会更加趋于理性。在药物研发方向上，行业会更加聚焦临床上切实未满足的医疗需求，而不是为了创新而创新。同时，药物的研发模式也会发生改变，比如Biopharma和Biotech公司之间的合作或者并购可能会逐渐增多。

药明康德内容团队：您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到您所在的基因疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？

董飚教授：在生物医药领域，“合作共赢”已是行业的共识。创新药的链条主要包括研发、生产、临床和销售四个环节，周期非常长。在上述四个环节中，通过必要的合作确实可以加速新药研发的进程，使创新药更快地惠及患者。

具体到基因治疗领域，目前在研发环节的合作比较少，合作更多的还是体现在Biotech公司和CRO在生产、临床方面的合作。在选择合作伙伴方面，我觉得双方最好能做到互补、高效、信任，这个非常重要。在至善唯新，我们对合作也是持非常开放的态度，希望能够和合作伙伴一起来共同地推进药物的研发进程。总体而言，对于Biotech公司，我认为还是应立足自身的优势，发展核心技术，在这个基础上再去开展合作和创新药出海。

药明康德内容团队：对于行业如何共同提高研发效率，提高创新疗法可及性并造福病患，您还有哪些个人建议？

董飚教授：如前所述，在基因疗法等领域，目前更多的是Biotech公司和一些生产/临床CRO之间的合作。我认为在研发环节也需要更多的合作来提高效率。同时，在基础研究领域，需要更多的资源倾斜，催生更多的原创性研究成果。此外，中国的创新药研发经历的周期还不是特别长，中国的生物医药生态圈建设也需要进一步完善，以使行业能充分、合理地利用资源，协同推进行业的发展。

药明康德内容团队：在您所在基因疗法领域，您认为未来10年会迎来哪些变革性疗法？

董飚教授：我认为基因治疗领域可能会在以下三方面取得突破：一是适应症方面，治疗领域会从遗传病拓展到更多的适应症，包括实体瘤、衰老以及衰老相关的疾病等；二是在新技术和疗法方面，诱导多功能干细胞（iPSC）、利用非病毒载体递送siRNA、基因编辑等领域有望取得突破；此外，基因疗法和其它药物联合用药也有望取得重要进展，例如rAAV基因药物可以和小分子等其它药物联用，进一步提高它的治疗效果。

药明康德内容团队：如果我们10年后再次讨论这个行业的发展，您认为我们会谈论哪些话题或已经取得的成果？

董飚教授：在至善唯新，10年后我们应该会在血友病、眼科等遗传病领域有新药获批。对于整个行业，按照现在的发展，我觉得10年后中国生物医药创新生态圈会建立的比较完善，Biotech和Biopharma之间的定位和分工也会更加清晰。在技术层面，rAAV基因疗法的二次注射、siRNA+非病毒载体、类器官和AI等应该都会取得比较大的进展。此外，届时中国公司开发的“first-in-class”药物应该会越来越多，其中一些也会出海，造福全球病患。

来源：医药观澜